La causa del síndrome de las piernas inquietas no se conoce completamente, pero muchos médicos creen que puede estar relacionado con factores genéticos, niveles bajos de hierro en el cerebro o el resultado de diversas enfermedades. El síndrome de las piernas inquietas, abreviado como RLS, también ha demostrado ser un síntoma de diversas enfermedades, entre ellas: neuropatía periférica, insuficiencia renal crónica o incluso diabetes.Las circunstancias como la falta de sueño, el embarazo, el consumo de alcohol y el uso de medicamentos recetados, como los antihistamínicos y los antipsicóticos, pueden desencadenar síntomas del síndrome de piernas inquietas. Sin embargo, incluso minimizar o eliminar estos factores no garantiza que los síntomas se detengan por completo. El tratamiento principal para el síndrome de piernas inquietas es tratar los síntomas en lugar de la causa, mediante la implementación de cambios en el estilo de vida y ejercicios recomendados por un médico.
Según el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, algunas pruebas han demostrado que el síndrome de las piernas inquietas puede ser el resultado de los circuitos cerebrales que utilizan el cortocircuito de dopamina. El cerebro utiliza la dopamina para producir un movimiento muscular suave y fluido en todo el cuerpo. La interrupción o el bloqueo de los circuitos que transmiten dopamina a través del cerebro puede causar espasmos musculares repentinos o movimientos involuntarios. Los pacientes con enfermedad de Parkinson a menudo tienen una alteración similar de la dopamina en el cerebro que produce síntomas de síndrome de piernas inquietas.